KRAS-Inhibitoren gegen Lungenkrebs: Alles über die neuen Behandlungen, die Hoffnung machen

Wenn Sie oder ein Ihnen nahestehender Mensch an Lungenkrebs erkrankt sind, sind Sie wahrscheinlich bereits mit dem Begriff KRAS vertraut. Egal, ob das der Fall ist oder ob Sie neu im Thema sind, hier sind Sie richtig. 

In diesem Artikel erfahren Sie alles, was Sie über KRAS-Mutationen und KRAS-Inhibitoren wissen müssen, wie sie funktionieren und wie sie die Landschaft der Lungenkrebsbehandlung verändern.

Das KRAS-Onkogen und seine Mutationen

KRAS, kurz für Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. Wie andere Onkogene hat auch KRAS die Fähigkeit, Zellen unter bestimmten Umständen in Krebszellen zu verwandeln ^[1]. Diese Umstände hängen oft mit Mutationen des Onkogens zusammen - also mit KRAS-Mutationen.

Die unveränderte, natürliche Form von KRAS wird als Wildtyp-KRAS bezeichnet. Sie stellt ein Protein her, das den Zellen signalisiert, dass sie wachsen, sich vermehren oder sterben sollen. 

Wenn eine KRAS-Mutation auftritt, wird das vom KRAS-Onkogen produzierte Protein überaktiv. Es sendet Signale an Zellen und veranlasst sie, zu wachsen und sich im Körper auszubreiten ^[2].

Arten von KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs

KRAS-Mutationen treten bei 20-40 % aller Lungenkarzinome auf ^[4]. Es gibt mehrere Arten von KRAS-Mutationen. Bei Lungenkrebs sind die häufigsten Mutationen jedoch KRAS G12C, G12D und G12V. Sie machen 33,6 %, 23,9 % bzw. 22,1 % der gesamten KRAS-Mutationen aus ^[3].

Standardbehandlungen für KRAS-mutierten Lungenkrebs

Die erste Behandlungslinie bei Lungenkrebs ist für Patienten mit und ohne KRAS-Mutation gleich. Zu den Standardbehandlungen gehören Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, Immuntherapie oder eine Kombination aus diesen Therapien ^[5].

Wirkt die Chemotherapie bei KRAS-Mutationen?

Bei einigen Patienten können Standardtherapien zu positiven Ergebnissen führen. Die Ergebnisse variieren von einem Patienten zum anderen. Einige Studien zeigen, dass eine Immuntherapie gegen KRAS-mutierten NSCLC wirksamer sein kann als eine Chemotherapie. Tatsächlich scheinen KRAS-mutierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) ebenso gut auf eine Immuntherapie anzusprechen wie nicht-KRAS-mutierte NSCLC ^[6]. 

Aber was ist mit den Patienten, die mit den Standardbehandlungen keinen (ausreichenden) Erfolg haben? Bis 2021 gab es keine weiteren Zweitlinien-Therapieoptionen für NSCLC-Patienten mit KRAS-Mutationen.

Jetzt gibt es eine neue Art der Behandlung. Die KRAS-Inhibitoren. 

KRAS-Inhibitoren: Nicht länger ein Wunschtraum

Jahrzehntelang war die direkte Bekämpfung von mutierten KRAS-Proteinen eine Herausforderung für Krebsforscher. Das liegt zum Teil an der Beschaffenheit von KRAS. Seine kleine und flache Oberfläche macht es für kleine Moleküle schwierig, daran zu binden ^[7]. Darüber hinaus erfordert jede Art von KRAS-Mutation einen anderen Ansatz. Was bei KRAS G12C funktioniert, muss nicht unbedingt auch bei KRAS G12D oder KRAS G12V funktionieren.

Im Laufe der Jahre wurden indirekte KRAS-Inhibitoren erforscht. Einige haben versucht, die Membranposition von KRAS zu unterbrechen. Andere haben versucht, in die Interaktion zwischen KRAS und seinen Effektorproteinen einzugreifen. Alle diese indirekten Ansätze haben zu wenig überzeugenden Ergebnissen geführt ^[7].

Deshalb sind die ersten zugelassenen direkten KRAS-Inhibitoren der größte Durchbruch in der Behandlung des KRAS-mutierten NSCLC.

KRAS-Inhibitoren für KRAS G12C 

Aufgrund seines dynamischen Nukleotidzyklus-Mechanismus wechselt KRAS schnell zwischen einem "aktiven" und einem "inaktiven" Zustand, d. h. einem Zustand, in dem es Wachstumssignale an Zellen sendet, und einem Zustand, in dem es dies nicht tut. Wenn die KRAS-G12C-Mutation auftritt, bleibt KRAS in einem aktiven Zustand der Signalübertragung "stecken" ^[8].

Was Forscher seit langem mit KRAS-G12C-Inhibitoren anstreben, ist die Stabilisierung von KRAS in seinem inaktiven Zustand. 

Derzeit gibt es zwei zugelassene KRAS-G12C-Inhibitoren, die dies erreichen. Einer ist Sotorasib (auch bekannt als Lumakras ) und der andere - Adagrasib (auch bekannt als Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

Seit der FDA-Zulassung im Jahr 2021 wurde Sotorasib auch in vielen anderen Regionen der Welt zugelassen. Es wird als Zweitlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit der KRAS G12C-Mutation eingesetzt.

Sotorasib wird auch bei Patienten mit anderen Krebsarten mit der KRAS-G12C-Mutation getestet, z. B. bei Bauchspeicheldrüsen- oder Darmkrebs. Weitere Forschung ist erforderlich, um das Potenzial von Sotorasib bei der Behandlung anderer Krebsarten zu verstehen.

Wenn Sotorasib in Ihrem Land nicht zugelassen ist, können Sie dennoch darauf zugreifen, wenn Sie ein Rezept haben. Erfahren Sie, wie wir Ihnen den Zugang zu Sotorasib erleichtern können.

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib ist ein neueres Medikament als Sotorasib. Es ist bisher nur in den USA zugelassen, aber seine ersten Ergebnisse sind recht vielversprechend. 

Ähnlich wie Sotorasib wird Adagrasib bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eingesetzt, bei denen Standardtherapien wie Chemotherapie oder Immuntherapie keine ausreichenden Ergebnisse erzielt haben. 

Es gibt einige kleine Unterschiede zwischen Sotorasib und Adagrasib. Beide KRAS-G12C-Inhibitoren wirken jedoch insgesamt auf ähnliche Weise.

Wenn Adagrasib in Ihrem Land nicht zugelassen ist, können Sie es dennoch erhalten, wenn Sie ein Rezept haben. Erfahren Sie, wie wir Ihnen den Zugang zu Adagrasib erleichtern können.

KRAS-Inhibitoren für KRAS G12D

Derzeit gibt es keinen zugelassenen KRAS-Inhibitor, der speziell auf die KRAS-G12D-Mutation abzielt. Es befinden sich jedoch mehrere Inhibitoren in der Entwicklung, darunter TH-Z835, TH-Z827, KD-8 und MRTX1133 ^[11]. Einige von ihnen befinden sich in einem sehr frühen Entwicklungsstadium. MRTX1133 ist der vielversprechendste KRAS-G12D-Inhibitor in der Entwicklung. Er wurde für klinische Studien der Phase 1 zugelassen ^[10].

Pan-KRAS-Inhibitoren

Ein neuer Typ von KRAS-Inhibitoren wird derzeit ebenfalls entwickelt. Diese als pan-KRAS-Inhibitoren bekannten Medikamente zielen auf mehrere KRAS-Mutationen gleichzeitig ab ^[12]. Zu den in der Entwicklung befindlichen Pan-KRAS-Inhibitoren gehören BI 1701963 und RMC-6236. Der mögliche Einsatz von BI 1701963 in Kombination mit Lumakras (sotorasib) wird derzeit ebenfalls untersucht ^[13].

KRAS-Inhibitor-Resistenz

KRAS-Inhibitoren zeigen positive klinische Ergebnisse. Leider entwickeln die Krebszellen mit der Zeit Resistenzmechanismen gegen diese zielgerichteten Therapien. Zum Beispiel durch weitere KRAS-Mutationen, die das Medikament daran hindern, sich richtig an das KRAS-Molekül zu binden.

Infolgedessen ist es wahrscheinlich, dass selbst bei Patienten, deren Tumoren sich unter der Behandlung mit KRAS-Inhibitoren stabilisiert oder verkleinert haben, die Krankheit nach einiger Zeit wieder fortschreitet ^[14].

Forscher suchen nach verschiedenen Möglichkeiten, die Resistenz gegen KRAS-Inhibitoren zu bekämpfen. Einige der Ansätze sind Kombinationstherapien und der abwechselnde Einsatz verschiedener Inhibitoren ^[15]. Auch Pan-KRAS-Inhibitoren könnten eine Rolle bei der Lösung des Problems der KRAS-Inhibitorresistenz spielen. Es sind jedoch weitere Daten erforderlich, um den besten Ansatz zu ermitteln.  

Letzte Worte zu KRAS-Inhibitoren

Die Herausforderungen der Behandlung von KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs sind noch lange nicht vorbei. Für fortgeschrittene Patienten mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten eröffnen KRAS-Inhibitoren jedoch einen ganz neuen Weg der Hoffnung.

Da KRAS-Inhibitoren und pan-KRAS-Inhibitoren auf dem Vormarsch sind, hoffen wir, dass mehr Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zur Verfügung stehen werden. Sobald irgendwo auf der Welt neue NSCLC-Therapien zugelassen werden, kann Everyone.org Ihnen helfen, überall Zugang zu diesen Therapien zu erhalten. Setzen Sie sich mit uns in Verbindung, um mehr zu erfahren. 

Kontakt

Referenzen:

1. Definition von Onkogen - NCI Wörterbuch der Krebsbegriffe - NCI. National Cancer Institute, Zugriff am 16. Juni 2023.
2. Definition des KRAS-Gens - NCI Wörterbuch der Krebsbegriffe - NCI. National Cancer Institute, Zugriff am 16. Juni 2023.
3. Die Charakterisierung mit KRAS-Mutanten ist ein entscheidender Faktor bei der Immuntherapie und anderen multiplen Therapien für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs. Frontiers, 2. Dezember 2021.
4. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit KRAS-Mutation: Konvergenz von kleinen Molekülen und Immun-Checkpoint-Inhibition. NCBI, 7. März 2019.
5. KRAS und Lungenkrebs. American Lung Association, 17. November 2022.
6. Van Geffen, Wouter H. Efficacy of immunotherapy in KRAS-mutant advanced NSCLC: Eine praxisnahe Studie in einer chinesischen Population. Frontiers, 19. Januar 2023.
7. KRAS-Mutation: von unbehandelbar zu behandelbar bei Krebs. Signaltransduktion und gezielte Therapie, 15. November 2021. 
8. KRAS-gerichtete Therapie verdoppelt sich als Bestandteil der Immuntherapie. Nationales Krebsinstitut, 31. Oktober 2022.
9. Tucker, Nichole. Behandlung mit neuartigem KRAS-Inhibitor beginnt in Phase 1/1B-Studie, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19. Januar 2023.
10. Mirati gibt IND-Freigabe durch die US-amerikanische FDA bekannt, die den Beginn der Phase 1 für den ersten oral verabreichten selektiven KRASG12D-Inhibitor, MRTX1133, ermöglicht. PR Newswire, 19. Januar 2023.
11. Zielgerichtete KRAS-G12D-Therapien für Bauchspeicheldrüsenkrebs: Ist die Festung erobert worden? Frontiers, 8. November 2022.
12. Ausweitung der Reichweite der Präzisionsonkologie durch Behandlung aller KRAS-Mutanten mit Medikamenten. Cancer Discovert, 01. April 2022.
13. BI geht Zusammenarbeit mit Amgen ein. Boehringer Ingelheim, 16. September 2021.
14. Resistenz gegen KRASG12C-Inhibitoren bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. NCBI, 24. Dezember 2021.
15. Die nächsten Schritte für KRAS-Inhibitoren konzentrieren sich auf die Bekämpfung der Resistenz. OncLive, 17. Januar 2022